重磅解读：IQVIA 发布全球肥胖浪潮下心血管代谢创新药的复兴
6月2日，生命科学工具和服务公司艾昆纬 (IQVIA) 发布调研白皮书--心血管代谢创新药的复兴"A renaissance for cardiometabolic innovation"，分析为什么创新者应该从最近在肥胖症和其他方面取得的进展中得到启发。
“对新型肥胖症治疗的兴奋在行业观察家和名人中达到了热潮，甚至蔓延到了2023年的奥斯卡颁奖典礼上，并造成了暂时的药物短缺。这在不止一个方面代表了新的领域，因为心血管代谢的创新在多年来不被制药公司看好后，正在占据焦点位置。”
心血管代谢创新药的历史
1981年4月，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了Capoten，第一个用于治疗高血压的血管紧张素转换酶抑制剂；1982年10月，FDA批准了第一个用于治疗糖尿病的生物合成人胰岛素Humulin；1987年9月，第一个用于治疗血脂异常的他汀类药物Mevacor被批准。
心血管代谢疾病的高发病率与未得到满足的巨大临床需求，催生了许多畅销品牌，最引人注目的是他汀类药物立普妥，其年销售额峰值超过120亿美元。
尽管如此，大量未满足的需求仍然存在，代谢性危险因素仍然是全球死亡率和全球疾病负担的主要驱动因素。
心血管代谢的机会：未满足的需求仍然很高
据报道，2019年，心血管代谢疾病总共造成全球所有死亡人数的34%，其对健康相关的生活质量的影响估计为5亿伤残调整生命年(DALYs)，这是由所有恶性肿瘤造成的全球死亡数额的两倍。
“伤残调整生命年(DALYs)是一个定量的计算因各种疾病造成的早死与残疾对健康寿命年损失的综合指标，是将由于早死（实际死亡年数与低死亡人群中该年龄的预期寿命之差）造成的损失和因伤残造成的健康损失二者结合起来加以测算的。”
缺血性心脏病和脑血管疾病作为第一和第二大病因，仅在全球就造成了1600多万人死亡。它们还对人们的生活质量产生巨大影响，估计2021年全球将有3.34亿伤残调整生命年，而心房颤动、糖尿病、高血压心脏病和慢性肾脏病在全球疾病负担中的增幅最大，全球残疾调整寿命年数分别增长42%至78%。
心血管代谢管线的创新药亮点
心血管代谢创新药开发的前5重点疾病：糖尿病、NASH、高血压、肥胖症和心力衰竭，它们共占临床阶段心血管代谢管道的50%左右。
这里部分管线展示了心血管代谢创新药的最前沿研究，旨在解决许多疾病中尚未满足的高需求，例如：
血脂异常：口服PCSK9抑制剂MK-0616的目标是将疗效与患者的便利性结合起来；siRNA olpasiran或反义药物pelacarsen旨在靶向脂蛋白a进行动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的新型疗法。
高血压：双内皮素拮抗剂aprocitentan和选择性醛固酮合成酶抑制剂baxdrostat旨在用于治疗耐受性高血压；第三代非甾体类矿物皮质激素受体拮抗剂ocedurenone用于治疗晚期慢性肾脏病患者无法控制的高血压。
糖尿病：免疫治疗方法如，抗CD3抗体teplizumab，或细胞疗法Vertex VX-264以恢复T1D的胰岛细胞功能以推迟T1D的发病； 小分子GLP-1受体激动剂，如orforglipron或RGT-075，旨在提供注射型多肽Rybelsus的替代口服选择治疗T2D；双重激动剂，如GLP-1R/GIP（Mounjaro）或GLP-1R/amylin（CagriSema）正在推动降低HbA1c的界限，同时提供显著的、有益的体重减轻。
肥胖：GLP-1受体激动剂Wegovy(semaglutide)被批准为一种有效的抗肥胖疗法，可使体重减轻15%；正在探索的持久改变肥胖症状的疗法，如Resalis Therapeutics公司正在研究基于非编码RNA的肥胖症和其他代谢性疾病的疗法。
非酒精性脂肪肝：选择性甲状腺激素受体-β激动剂resmetirom和VK2809；FGF21类似物pegozafermin和efruxifermin；GLP-1 受体激动剂等。
罕见的心血管代谢性疾病： 第二代基因沉默剂，如vutrisiran或eplontersen用于治疗转甲状腺素淀粉样心肌病；CRISPR-Cas9的体内基因编辑方法，进行患者体内TTR基因敲除；。
心血管代谢管线的创新药正在借鉴了各种最新的技术平台，包括细胞、基因和RNA治疗。
近年来，值得注意的心血管代谢交易案例包括：默克公司以115亿美元收购Acceleron公司，该公司以治疗PAH的sotatercept为中心；阿斯利康公司以18亿美元收购CinCor公司，使后者获得治疗耐药高血压的主要资产baxdrostat；诺和诺德与Aspect Biosystems之间的合作交易，开发糖尿病和肥胖症的细胞疗法，其价值可能为26亿美元，包括里程碑付款；或Vertex和CRISPR Therapeutics之间的许可协议，价值3.3亿美元，用于开发治疗T1D的低免疫力细胞疗法。
深度研究：处于拐点的肥胖症市场
GLP-1受体激动剂的出现，特别是Wegovy(semaglutide)的获批，标志着肥胖症市场的拐点。因为药物干预首次带来了有意义的体重减轻，达到10-15%。据预计，抗肥胖药物的市场将迅速增长，到2030年将达到300-500亿美元，甚至有分析师甚至预测，将出现一个1000多亿美元的全球肥胖症市场。
目前的肥胖症管线包括34个临床阶段的资产，其中靶向GLP-1受体或与GIP激动剂联合使用，占候选药物的35%；胰高血糖素/GLP-1R 双重激动剂和胰高血糖素/GLP-1R/GIP 三重激动剂在肥胖症药物中占21%的份额；而淀粉酶类似物(Amylin analogs)占15%；其余的29%包括一系列不同的作用机制，如SGLT2、MGAT2、MC4R、PDE5、PYY和胰岛素受体调节剂。
水涨船高！未来的竞争者将必须达到一个更高的减重标准！未来预计挑战礼来和诺和诺德两家公司新减肥产品，需要将体重减轻20%或更多，同时显示出有益的心血管结果。
勃林格殷格翰和信达生物最近的二期试验结果说明了未来的残酷战斗，他们各自的胰高血糖素/GLP-1R双激动剂资产BI-456906和mazdutide实现了约15%的体重减轻，这使他们处于Wegovy的疗效范围，但在交叉试验的比较中，落后于tirzepatide的21%的体重减轻。
全球肥胖症市场正处于重大扩张的风口浪尖上！！！
展望：
据预测，2022年心血管代谢疾病的总和代表了一个相当大的全球市场，价值2640亿美元。如果未来5年将以7%的历史5年复合增长率（2017-2022）继续增长，到2027年全球心血管代谢疾病综合市场将达到3700亿美元。
心血管代谢市场包括一系列不同的疾病，其流行趋势、未满足的需求水平和有效治疗方案的可用性各不相同。
第一个改变NASH病情的治疗方法的到来有可能引发快速增长，但这取决于非侵入性诊断技术的成熟，如血液生物标志物或成像生物标志物。
新一代高效的抗肥胖治疗方法将建立一个新的护理标准，并维持该市场未来两位数的增长率。
在血脂异常方面，创新疗法，如反义词药物，有望扭转由非专利药79%的销量份额驱动的历史性下滑，实现积极的、中等个位数的整体增长。
最近在肥胖症方面取得的治疗突破和早期商业成功，应鼓励生物制药公司加入并成为心血管代谢创新药复兴潮流的一部分。
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